Research

Onderzoek naar een erfelijk verlaagd of verhoogd LDL-cholesterol:

Algemeen
Het is algemeen bekend dat een verhoogd cholesterolgehalte de kans op het ontstaan van hart- en vaatziekten vergroot. Cholesterol komt in verschillende vormen voor die beide een ander effect hebben: het LDL- (het slechte) cholesterol kan vaatvernauwingen veroorzaken en op die manier de kans op het ontstaan van hart- en vaatziekten vergroten. Het HDL- cholesterol daarentegen, voert een teveel aan cholesterol af naar de lever en helpt zo bij het voorkomen van hart- en vaatziekten.

Verhoogd LDL
De belangrijkste oorzaken van een erfelijk verhoogd LDL-cholesterol zijn inmiddels bekend. Genetische variatie in de LDL receptor, verantwoordelijk voor het uit de bloedbaan verwijderen van het LDL-cholesterol, is de belangrijkste factor die een verhoogd cholesterol kan veroorzaken. Ongeveer 67% van de mensen die een erfelijke vorm van een verhoogd cholesterol heeft kan met een genetische variatie in het LDL-receptor gen verklaard worden. Op basis van de inzichten in het cholesterol metabolisme zijn onder andere statines, cholesterol-verlagende medicijnen, ontwikkeld.
Op het LDL-deeltje bevindt zich het apolipoproteïne B (apoB) eiwit. Dit eiwit is noodzakelijk voor de binding tussen de LDL-receptor en het LDL-deeltje zodat het LDL-cholesterol uit de bloedbaan kan worden gehaald. Specifieke mutaties in het gedeelte van apoB dat met de LDL-receptor binding aangaat, kunnen daarom ook een erfelijk verhoogd cholesterol veroorzaken. Ongeveer 10% van alle erfelijke vormen van een verhoogd cholesterol wordt verklaard door een genetische variatie op dit gen.

Bij een deel van de patienten met de klassieke symptomen Familiaire Hypercholesterolemie, waarbij geen mutaties in het LDL-receptor of apoB-gen aantoonbaar zijn. Daarmee is het aannemelijk dat er andere, nog onbekende genen bestaan die van belang zijn in de regulatie van het cholesterol gehalte in het bloed. Daarnaast zijn er ook patienten die niet goed reageren op de reeds bestaande medicijnen.
Het wetenschappelijk onderzoek in ons laboratorium richt zich, algemeen gezegd, op met name deze genetische regulatie van het cholesterolmetabolisme.

Voor het opsporen van nieuwe genen is het van belang om de LDL-receptor en apoB uit te sluiten als oorzaak van een cholesterolafwijking. Dit wordt in eerste instantie gedaan door in een index patient beide genen volledig te sequencen. Dit is een techniek waarbij alle bouwstenen in het DNA een voor een gecontroleerd wordt.
De tweede stap is het familieonderzoek. Van alle familieleden van een index patient wordt bloed afgenomen. Hierin worden de cholesterol waarden bepaald en DNA geisoleerd. Aan de hand van de cholesterolwaarden worden de familieleden ingedeeld in niet-aangedaan en aangedaan (fenotypering). Wanneer de familie ver genoeg is uitgebreid worden in alle familieleden genetische markers, verspreid over het gehele genoom, gekarakteriseerd.
Aan de hand van overeenkomsten in een serie genetische markers en het klinische fenotype (aangedaan of niet-aangedaan) kan er een chromosomaal segment worden geïdentificeerd dat aan het klinische fenotype kan worden gerelateerd. Verdere verfijning van de analyses van dit chromosomale segment kan dan leiden tot karakterisering van een gen (of mutaties in een gen) dat een bepaald fenotype veroorzaakt.

Het voordeel van een genetische diagnose is dat de noodzaak van een behandeling met medicijnen nog eens extra bevestigd wordt. Nieuwe genen geven echter ook de mogelijkheid het cholesterol metabolisme verder te ontrafelen, wat aanleiding kan geven tot het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. Dit is zeker van belang voor de kleine groep mensen die niet goed reageert op de bestaande medicijnen.

naar boven

Verlaagd LDL
Niet alleen mensen met een genetisch onverklaarbaar hoog cholesterol, maar ook mensen met een extreem verlaagd LDL-cholesterol zouden ons eventueel nieuwe informatie kunnen verschaffen. Het karakteriseren van genen die verantwoordelijk zijn voor het verlagen van het cholesterolgehalte is van groot belang bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor cholesterolverlaging. Wanneer we precies begrijpen hoe het lichaam op natuurlijke wijze het cholesterolgehalte verlaagt, is het mogelijk om zeer gericht medicijnen te zoeken die dit proces beïnvloeden.

Wat de gevolgen zijn van een lager dan normaal cholesterolgehalte bij patiënten met FH voor het proces van de aderverkalking is op dit moment niet te zeggen. Echter, wat de uitkomst ook mag zijn, het zal in ieder geval de behandeling van deze patiënten ten goede komen. Indien hun risico normaal blijkt te zijn dan kan de agressieve behandeling achterwege blijven. Mocht het risico wel verhoogd zijn, dan is het cholesterolgehalte alleen niet de juiste leidraad bij behandeling, maar dan kunnen deze patiënten toch behandeld worden met medicijnen die de aderverkalking tegen gaan.

Een praktsich asymptomisch beeld van laag LDL-cholesterol is tot nu toe alleen toe te schrijven aan genetische variaties is het ApoB gen. Dit is hetzelfde gen dat een hoog LDL-cholesterol kan veroorzaken. Echter, afwijkingen in het ApoB gen die er voor zorgen dat er maar een gedeelte van het eiwit wordt geproduceerd, zorgen ervoor dat het LDL-deeltje niet gevormd kan worden, met als gevolg een laag LDL-cholesterol in de bloedbaan. Het opsporen van deze genen begint ook bij het eerst identificeren van een index patient waarin geen apoB variant kan worden gevonden. Ook hierbij wordt gebruik gemaakt van sequencen en volgt uiteindelijk familieonderzoek.

Tot slot
Uiteindelijk hopen we beter te begrijpen hoe hart- en vaatziekten door cholesterolafwijkingen ontstaan, en hoe deze aandoeningen beter voorkomen kunnen worden. Mocht u nog vragen hebben naar aanleiding van bovenstaande dan kunt uw ons bereiken op onderstaande telefoonnummers. Uiteraard zijn wij zeer geintereseerd in contact te komen met patiënten of families met extreme klinische beelden: zeer hoog of zeer laag cholesterol, zeer hoge triglyceriden, zeer hoge of zeer lage HDL-waarden. Zeer laag of zeer hoog betekent voor ons onder de 5de percentiel of boven de 95ste percentiel.
naar boven